【北海道大学研究】転移性大腸がんが免疫攻撃を回避する仕組みを解明…大腸がんは、世界中でがん関連死亡原因の第2位であり、転移すると5年生存率はわずか14%

北海道大学の研究者らは、南フロリダ大学ヘルスセンターとタンパ総合病院が率いる国際的な科学者チームと共同で、転移性大腸がん（mCRC）における免疫回避の重要なメカニズムを解明した。この発見は、がん研究における30年来の定説に疑問を投げかけるものだ。

30年前、「レオスタット」モデルでは、スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）の上昇が腫瘍細胞の増殖を促進する一方、セラミドレベルの上昇が細胞死を引き起こすと提唱されました。

この従来のモデルでは、科学者たちは、がん細胞がこの内部メカニズムを利用して自らの運命を制御していると考えていました。つまり、物理的なレオスタット（調光スイッチ）が抵抗を増減させることで電流を制御するように、S1Pを上げて制御不能な増殖を促したり、セラミドを下げて死を回避したりするのです。

複数の研究機関が参加した新たな研究によると、この調節機構は主にがん細胞自体の中で機能するわけではないことが明らかになった。むしろ、S1Pの増加と長鎖セラミドの減少という不均衡は腫瘍微小環境内で発生し、そこでS1Pが局所的な生化学的障壁を作り出し、免疫系が腫瘍を攻撃するのを妨げているのだという。

研究チームは、高度なマッピング技術を用いて574個のヒト結腸癌組織サンプルを調べた結果、大腸癌が進行するにつれて、癌細胞の増殖を促進する脂質のレベルが上昇する一方で、癌細胞を死滅させる脂質のレベルが著しく低下することを発見した。

従来の理論では、この化学的なバランス調整は腫瘍細胞内部で行われていると考えられていた。しかし、高度な空間マッピング技術によって、これらの「生存維持」シグナルを生成・受信する分子は、周囲の健康に見える支持組織や特殊な免疫細胞に集中していることが明らかになった。

これにより、持続的な不健康な炎症状態が生じ、キラー免疫細胞が腫瘍に接近して攻撃・破壊するのを阻害する。

研究者らは、悪性度の高い癌の兆候となる特定の3つの遺伝子シグネチャーを特定した。この遺伝子シグネチャーの活性が高いことは、進行癌、リンパ節への腫瘍転移、患者の生存率の低下、および標準的な免疫療法薬への反応不良と強く関連している。

実験室での実験では、このシグネチャーにおける2つの主要な因子（S1P/S1PR3）を阻害することで、健康なキラーT細胞が再び癌細胞を攻撃できるようになった。

「転移性大腸がんは、チェックポイント阻害剤に対する抵抗性が極めて高いことで知られています。今回の研究結果は、S1Pとその受容体であるS1PR3の上昇が局所的な生化学的防御壁として働き、
細胞傷害性T細胞を排除して免疫抑制的な微小環境を作り出すことを示しています」と、著者らは研究論文の中で述べています。

「この経路を標的とすることで、これらの障壁を打破し、免疫細胞の浸潤を回復させ、進行期疾患の患者に対する免疫療法を効果的にする可能性のある治療戦略が提供される。」

大腸がんは、世界中でがん関連死亡原因の第2位であり、転移すると5年生存率はわずか14%にまで低下します。免疫療法は多くのがん治療に革命をもたらしましたが、この段階の大腸がんのほとんどはこれらの治療法に抵抗性を示します。その理由を解明することは、臨床上の大きな課題となっています。

これらの研究結果は、S1P/S1PR3経路の阻害が、大腸がんにおける免疫療法の有効性を高めるための有望な併用療法戦略であることを示している。

https://www.news-medical.net/news/20261013/Researchers-uncover-how-metastatic-colorectal-cancer-evades-immune-attack.aspx
https://www.global.hokudai.ac.jp/news/28083/